Аутизм. Помощь родителям
Добро пожаловать в наш форум-клуб!

Если вы уже зарегистрированы, для полноценной работы с форумом, пожалуйста, войдите на форум под своим логином.

Вы можете продолжать читать открытые разделы форума без регистрации, для этого выберите опцию "Больше не показывать"

Перейти вниз
Олетта
Олетта

Синдром Мартина - Белл или Синдром ломкой Х-хромосомы Empty Синдром Мартина - Белл или Синдром ломкой Х-хромосомы

30.07.21 14:27
Решила поделиться информацией. Странно, но за 9 лет присутствия на форуме, я ни разу не встречала здесь упоминания об этом синдроме. Хотя есть подозрение, что таких детей у нас много. Особенно стоит обратить на него внимание родителям, у которых родились здоровые девочки и больные мальчики.
Далее приведу выдержки из интервью с Горбачевской Н.Л. (Нейрофизиолог, доктор биологических наук, профессор, специалист в области детской электроэнцефалографии. Руководитель научной лаборатории Федерального ресурсного центра по организации комплексного сопровождения детей с расстройствами аутистического спектра, в.н.с. лаборатории нейрофизиологии Научного центра психического здоровья. Проблемой синдрома Мартина-Белл занимается с 1982 года.):

Синдром ломкой X-хромосомы (СЛХ) — это наследственное заболевание, которое является причиной интеллектуальных нарушений, поведенческих особенностей и трудностей в обучении, а также различных физических отклонений. Несмотря на то, что СЛХ подвержены лица обоего пола, синдром чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и протекает у них в более тяжелой форме. СЛХ не влияет на продолжительность жизни людей с данной патологией, поскольку угрожающие жизни проблемы со здоровьем, как правило, с данным состоянием не ассоциированы.
Это самая основная причина умственной отсталости у мальчиков после синдрома Дауна. Если синдром Дауна диагностируется хорошо, фенотипически это видно, то здесь у новорожденных фенотипически этого не увидеть.
Такой диагноз обычно ставится очень поздно.

Клинические проявления:

  • Отставание в развитии, гиперактивность, синдром дефицита внимания.
  • Задержка психоречевого развития с элементами аутизма.
  • Черепно-лицевой дисморфизм - вытянутое лицо, выступающий подбородок, большие оттопыренные уши, страбизмус, широкий лоб, высокое нёбо.
  • Гиперподвижность суставов, пролапс митрального клапана.
  • Макроорхидизм.
  • Гипотония мышц.
  • Pectus excavatum - деформация грудной клетки.
  • Судорожный синдром.


Впервые этот синдром описали в 1943 году два исследователя — Джеймс Мартин и Джулия Белл, поэтому правильно он называется именно «синдром Мартина-Белл» (а не «Белла», как иногда говорят). Они изучили семью, в которой в каждом новом поколении рождалось большее количество детей с умственной отсталостью, при этом в основном страдали мужчины. Они описали фенотип и предположили, что речь идет о наследственной форме с определенным фенотипом. До 1969 года про эту работу практически никто не знал. Но в это время появились электронные микроскопы, которые позволили обнаружить хромосомные нарушения. Начался бум: под микроскопом можно было увидеть нарушения и поставить диагноз, были описаны все основные заболевания, связанные с хромосомными аномалиями. И вот Герберт Лабс, исследуя кровь умственно отсталых тетки и племянника в дефицитной по фолиевой кислоте среде (я не знаю, почему так получилось, что в этой чашке Петри не было достаточного количества фолиевой кислоты) обнаружил в дистальном отделе хромосомы X некую перетяжку. Он описал это явление как ломкость, опубликовал свою работу. Позже вспомнили про статью о целой семье, где было много пациентов с умственной отсталостью, проверили, и оказалось, что у всех членов этой семьи был выявлен тот же генетический феномен, и это было потрясающе.
Позднее, уже в 1991 году было доказано , что причиной заболевания является нарушение функционирования гена, который к тому моменту уже назывался по названию заболевания (Fragile Mental Retardation Gene — FMR1). Говоря совсем научно, увеличенное число CGG-повторов в промоторе гена FMR1 приводит к гиперметилированию промотора и функциональному выключению гена. Продукт этого гена — белок FMRP необходим для регуляции синаптической передачи в мозге.

Белок и его значение
Белок FMR1 должен взаимодействовать с рибонуклеиновыми кислотами, это белок-регулятор. Он играет важнейшую роль, он является регулятором более ста аминокислот — РНК, которые принимают участие в самых важных аспектах функционирования нервной системы, в основном, в синаптической передаче. Когда этого белка недостаточно, эти РНК выходят из-под его влияния, их становится много, и они начинают оказывать токсическое влияние. Они встраиваются в нейроны и образуют там «включения», которые нарушают функционирование нейрона и он дегенерирует.

Схема наследования мутации
Синдром Мартина - Белл или Синдром ломкой Х-хромосомы Aa10

Механизмы и разновидности генетического нарушения
Основная (около 98 процентов случаев) причина синдрома — нарушения в промоторе гена FMR1. Промотор, с которого начинается считывание информации для создания необходимого для нормальной умственной деятельности белка, может иметь разную длину за счет повторов «цитозин — гуанин — гуанин» (CGG), которые в норме встречаются до 45 раз. А у людей с ломкой хромосомой X в этом промоторе повторов накапливается больше —более 200, что приводит к тому, что область богатая этими повторами привлекает молекулы CH3 — метильная группа – происходит метилирование промотора, что не дает возможность прочитать информацию, которая записана в гене FMR1 и нужный белок не образуется. А это белок-регулятор, который важен для очень многих процессов в центральной нервной системе.
Другой механизм — нарушения в самом гене FMR1. Встречается делеция, может быть дупликация, может быть точечная мутация, причем разная — есть, например, мутации, которые обрывают считывание гена (так называемая обрывающая мутация, когда белка мало или он вообще не образуется). Может встречаться мутация замены, которая изменяет один нуклеотид и, соответственно, белок может образовываться, но он будет недостаточно эффективный) — в каждом случае будет разный фенотип. В целом все определяется количеством вырабатываемого белка: чем его больше, тем лучше фенотип.
У лиц женского пола есть еще такой феномен, который называется Х-инактивация. Как известно, у девочки две хромосомы Х: одна приходит от папы, одна — от мамы, но в каждой клетке работает только одна хромосома. И каждая из клеток организма содержит 50 процентов папиной хромосомы Х и 50 процентов — маминой хромосомы Х. Это называется равная Х-инактивация. А при заболевании, сцепленном с полом, то есть когда мутация происходит в хромосоме Х, бывает, что это соотношение меняется: нормальную копию может содержать 20 процентов клеток, а 80 процентов будут содержать нарушенную копию. И тогда заболевание будет протекать тяжелее, почти , как у мальчиков. И наоборот: иногда встречается 100-процентное смещение, то есть может быть полная мутация, но функционирующие клетки будут содержать нормальную копию гена. Поэтому белок будет функционировать в полном объеме. Таким образом, при полной мутации у девочек может быть более разнообразный фенотип, чем у мальчиков. У мальчиков нет другого варианта, кроме мозаицизма. А у девочек при равной Х-инактивации может вырабатываться 50 процентов этого белка. То есть при полной мутации вариативность у них значительно выше.
А выраженность фенотипа при премутации также зависит от количества повторов. Если у мамы повторов больше 80, шанс, что у ребенка будет полная мутация, очень велик. От количества повторов зависит и то, какие фенотипические особенности будут у самих женщин, потому, что премутация гена — это отдельное самостоятельное заболевание.

Исследование синдрома в России. Лечение фолиевой кислотой.
В нашей стране первая кандидатская диссертация на эту тему была защищена психиатром Ларисой Васильевной Денисовой в середине 1980-х годов.
На первой конференции, где собрали детских психиатров города Москвы, чтобы показать это новое заболевание, психиатры обследовав ребенка сказали, что у них нет никаких сомнений в том, что ребенок страдает шизофренией. Впрочем, они не отрицали, что у него вполне может быть коморбидное заболевание «синдром хрупкой хромосомы Х».
Поскольку хрупкость хромосомы была обнаружена в среде, дефицитной по фолиевой кислоте (а как только в среду добавляли большое количество фолиевой кислоты, количество измененных хромосом становилось меньше), попробовали лечить этих больных фолиевой кислотой. В Московском институте психиатрии, где тогда работала Н.Л. Горбачевская, тоже была использована эта терапия. По ее словам, одному из детей с ярко выраженными аутистическими нарушениями и социальными фобиями начали давать фолиевую кислоту. И он совершенно изменился: у него существенно улучшилась социальная коммуникация, начался период вопросов, свойственный для трехлетних детей. Спустя три недели его вновь показали специалистам, которые подтвердили существенную редукцию «шизофренической» симптоматики. Увы, эффект был краткосрочный. Через два месяца эта социальная активность постепенно угасла.

Какие самые ранние признаки синдрома у детей?
У самых маленьких детей — гипотония (хотя это довольно частая вещь), задержка речевого развития и гиперактивность, которая становится заметной, как только ребенок начинает ходить — он начинает бегать. Всем детям с этими признаками желательно сделать анализ. Вообще полезна пошаговая диагностика, когда на первом году жизни исключаются какие-то органические заболевания — эпилепсия, серьезные органические поражения центральной нервной системы, заболевания обмена веществ (допустим, бывает нераспознанная фенилкетонурия) — эти заболевания можно предотвратить. Если этих заболеваний нет, тогда уже в год, при условии наличия задержки речевого развития, аутистических черт, нужно делать этот анализ. Таким образом, первый шаг — исключение «органической» и патологии обмена веществ, а второй шаг — это определение наличия этого заболевания.
На самом деле, крайне важно сделать такой анализ, если есть задержка речевого развития, нарушения коммуникации и социализации. Это простой метод, который позволяет рано начать интервенцию. Чем раньше она начинается, тем лучше прогноз.

Медикаментозное лечение. Препараты.
Уже существуют специальные терапевтические программы, эффективность которых доказана в ходе экспериментов на мышах. Есть ряд препаратов, находящихся на стадии тестирования, часть уже прошла клинические испытания, которые не дали однозначного результата.

Каковы проявления премутации? Какой прогноз? Чего ожидать, помимо того, что количество повторов в следующем поколении будет больше?
До какого-то времени считалось, что премутация никак не проявляется клинически. У женщины полная мутация может быть незаметной, потому что у нее две Х-хромосомы, за счет чего это заболевание протекает легче (поскольку у нее вырабатывается определенное количество белка).
При премутации после 50 лет — встречаются когнитивные нарушения, синдром тремор/атаксии (он встречается приблизительно в 30 процентах случаев после 60 лет; у мужчин чаще, чем у женщин), у женщин после 40 лет происходит нарушение менструального цикла. И масса других нарушений: депрессии, тревожные расстройства, когнитивные расстройства, но этот пласт еще недостаточно хорошо исследован, хотя уже есть описания этих нарушений. А плохо он исследован, потому что премутация очень вариативна. Это зависит от количества повторов, количества белка — масса разных вариаций.
Пол Хагерман (это муж Рэнди Хагерман, Рэнди - один из ведущих специалистов в области проблем аутизма и, в частности, синдрома ломкой Х-хромосомы. Директор по медицинским вопроса MIND Institute.) обратил внимание, когда к ним стали приходить бабушки-дедушки, что у тех часто встречается паркинсонизм, тремор (особенно у мужчин) и описал синдром Fragile X Ataxia Tremor как раз для этой категории.
У женщин тремор тоже встречается, и в нашей когорте тоже есть люди с атаксией/тремором, но процент среди женщин меньше.

Перспективы генетической терапии
Предпринимаются попытки научиться уменьшать количество повторов, но это пока только разработки. Пытаются вводить стволовые клетки, которые содержат редуцированное количество повторов с тем, чтобы они замещали те, в которых количество повторов избыточно. Группа Рэнди Хагерман изучает возможность редактирования генома, чтобы уменьшить количество повторов в промоторе.
Горбачевская считает, что, теоретически, возможно генетическое лечение и во взрослом возрасте. Если в организме возникает нужный белок, то он просто начинает действовать.
Впрочем, пока такое лечение — на грани фантастики. Есть вероятность, что за рубежом на мышах генетическое лечение будет отработано в ближайшие год-два. Уже сейчас у мышей отмечены заметные изменения: мышь начинает бегать в лабиринте как положено, интеллект ее улучшается, она становится социально активной, обзаводится друзьями — в общем, все практически восстанавливается.

Полное интервью  ЗДЕСЬ
ЕЩЁ о синдроме
grijulia
grijulia
https://www.facebook.com/мой эккаунт

Синдром Мартина - Белл или Синдром ломкой Х-хромосомы Empty Re: Синдром Мартина - Белл или Синдром ломкой Х-хромосомы

01.08.21 12:57
Добрый день, спасибо за полезную и нужную для бдительности статью!
Скажите, это коснулось Вас и ребёнка, или просто Вас интересует эта информация.
Если можно, киньте ссылку на Вашу тему, хотелось бы подробнее ознакомится. Заранее благодарю!
Вернуться к началу
Права доступа к этому форуму:
Вы не можете отвечать на сообщения